Alla fine del Quattrocento la Cattedrale aderisce alle prime nuove forme rinascimentali durante il vescovado di Domenico Xarth. Alle forme gotiche si sostituiscono le forme architettoniche rinascimentali, di cui una chiara testimonianza è data dalla Cappella De Marinis.
Nel 1493 viene realizzata la Cappella De Marinis, dagli scultori Giovannello Gagini e Andrea Mancino.Pregevole monumento sepolcrale rinascimentale ad arcosolio, preceduto da un imponente arco legato alle linee architettoniche di Matteo Carnilivari. Il monumento viene commissionato dagli eredi di Gaspare De Marinis, morto nel 1492, già sepolto nella cattedrale, e realizzato da Giovannello Gagini e Andrea Mancino nel 1493. Tra il 1470 e il 1570 viene edificata la torre campanaria che sorge sul lato sud-occidentale della fabbrica, commissionata da Giovanni Montaperto.
Il vescovo Giuliano Cybo (1506-1537) si occuperà di restaurare la Cattedrale e commissiona un nuovo soffitto ligneo a capriate della navata centrale.Per fronteggiare i costi il vescovo chiede al papa Giulio II la facoltà di raccogliere elemosine da destinare ai lavori.
Furono realizzate dodici capriate con scene bibliche, tratte dall’antico e nuovo Testamento. Il soffitto aderisce alle nuove forme rinascimentali, all’interno di un linguaggio espressivo di formazione tardo-gotica. Il complesso programma decorativo unisce il ricco e variegato repertorio del mondo medievale al mondo rinascimentale. L’impianto iconografico mira alla sintesi fra temi religiosi e laici, riunendo storie tratte dalla Bibbia, soggetti araldici e temi letterari, presentati in un contesto decorativo di impronta rinascimentale. Si riconoscono sulla fattura del soffitto svariati artisti di forte impronta mediterranea.
Nel 1540, durante il vescovado di Pietro Tagliavia di Aragona (1537-1544), la chiesa risulta divisa in tre navate e completa di tanti altari laterali dedicati.
L’altare maggiore della cattedrale accoglieva una splendida macchina di altare in marmo di porfido (oggi smembrata e custodita nella cappella del Redentore) raffigurante rispettivamente San Giovanni Battista, l’Annunciazione di Maria, la Natività, la Resurrezione e l’Ascensione, l’Ascesa della Vergine, San Giovanni Evangelista e un telo col Giudizio Universale. L’altare maggiore era fiancheggiato da una parte dalla cappella del Corpo di Gesù, in quegli anni di nuova costruzione, rivestita in legno con la sua macchina lignea dorata e decorata con raffigurazioni dell’Ultima Cena e la Resurrezione di Cristo, chiusa da grate; dall’altra parte la cappella della Madonna delle Grazie (oggi si conserva solo la statua della Madonna, un tempo la statua della Madonna era completa di una tribuna di santi in stucco). A seguire la cappella (o altare) di Santa Barbara, la cappella di Santa Maria di Monserrato (oggi si conserva la statua al MUDIA) e Santo Egidio, la cappella di Santa Maria della neve, la cappella di santa Margherita, cappella di san Girolamo de Marinis, la cappella di sant’Agata, la cappella di San Gregorio, la cappella di San Tommaso di Canterburi, la cappella dell’Ascensione, la Cappella di San Giovanni Evangelista, la cappella di San Dionigi di Francia, la cappella di San Silvestro, la cappella di Sant’Onofrio, la Cappella di San Michele, la cappella di San Giorgio, la cappella di Santa Lucia avente sede presso la cappella del Santissimo Crocifisso ed infine la cappella di San Bartolomeo nella torre dell’orologio.
Il Coro era posto al centro della navata principale, davanti il presbiterio, e nel 1568 avrà un rivestimento ligneo realizzato dai Maestri Marco Lo Cascio e Domenico Rasca, tutt’oggi presente.
Riepilogo:
La cattedrale rinascimentale è caratterizzata dal primo tratto del soffitto ligneo a capriate, oggi presente, realizzato per volontà del vescovo Giuliano Cybo tra il 1511 e il 1514; il monumento sepolcrale della famiglia De Marinis, oggi presente e realizzato nel 1493 dagli scultori Giovannello Gagini e Andrea Mancino; dalla torre campanaria dei Montaperto, oggi presente, il coro realizzato nel 1568 dai Maestri Marco Lo Cascio e Domenico Rasca, oggi presente; la Madonna delle Grazie di scuola dei Gagini, oggi presente.