Ende des 15. Jahrhunderts nahm die Kathedrale während des Episkopats von Domenico Xarth die ersten neuen Renaissanceformen an. Gotische Formen wurden durch architektonische Renaissanceformen ersetzt, wie deutlich in der Cappella De Marinis zu sehen ist.
Im 1493 wurde die Cappella De Marinis von den Bildhauern Giovannello Gagini und Andrea Mancino geschaffen. Dieses wertvolle Renaissance-Grabdenkmal mit einem Arcosolium wird von einem imposanten Bogen eingeleitet, der mit den architektonischen Linien von Matteo Carnilivari verbunden ist. Das Denkmal wurde von den Erben von Gaspare De Marinis in Auftrag gegeben, der 1492 starb und bereits in der Kathedrale beigesetzt war, und wurde 1493 von Giovannello Gagini und Andrea Mancino ausgeführt. Zwischen 1470 und 1570 wurde der Glockenturm an der südwestlichen Seite des Gebäudes errichtet, in Auftrag gegeben von Giovanni Montaperto.
Bischof Giuliano Cybo (1506-1537) übernahm die Restaurierung der Kathedrale und beauftragte eine neue Holzdachkonstruktion für das Mittelschiff. Um die Kosten zu decken, bat der Bischof Papst Julius II um die Erlaubnis, Almosen für die Arbeiten zu sammeln.
Es wurden zwölf Dachbinder mit biblischen Szenen geschaffen, die dem Alten und Neuen Testament entnommen sind. Das Dach entspricht den neuen Renaissanceformen innerhalb einer spätgotischen Ausdruckssprache. Das komplexe Dekorationsprogramm verbindet das reiche und vielfältige Repertoire der mittelalterlichen Welt mit der Renaissancewelt. Das ikonografische Layout zielt darauf ab, religiöse und weltliche Themen zu synthetisieren, indem Geschichten aus der Bibel, heraldische Themen und literarische Motive kombiniert und in einem dekorativen Kontext mit Renaissanceprägung präsentiert werden. Verschiedene Künstler mit starkem mediterranem Einfluss sind an der Ausführung des Daches zu erkennen.
Im 1540, während des Episkopats von Pietro Tagliavia di Aragona (1537-1544), wurde die Kirche in drei Schiffe unterteilt und mit vielen gewidmeten Seitenaltären vervollständigt.
Der Hauptaltar der Kathedrale beherbergte eine prächtige Altarmaschine aus Porphyrmarmor (heute demontiert und in der Kapelle des Erlösers aufbewahrt), die Johannes den Täufer, die Verkündigung Mariens, die Geburt Christi, die Auferstehung und die Himmelfahrt, die Aufnahme der Jungfrau, Johannes den Evangelisten und ein Tuch mit dem Jüngsten Gericht darstellt. Der Hauptaltar wurde auf der einen Seite von der neu erbauten Kapelle des Körpers Jesu flankiert, die mit Holz verkleidet und mit ihrer vergoldeten Holzkonstruktion dekoriert war, die Darstellungen des Letzten Abendmahls und der Auferstehung Christi zeigte und durch Gitter abgeschlossen wurde; auf der anderen Seite die Kapelle der Madonna delle Grazie (heute ist nur noch die Statue der Madonna erhalten; einst war die Statue der Madonna von einer Tribüne mit Heiligen in Stuck begleitet). Es folgten die Kapelle (oder der Altar) der Heiligen Barbara, die Kapelle der Heiligen Maria von Monserrato (heute wird die Statue im MUDIA aufbewahrt) und Heiliger Ägidius, die Kapelle der Heiligen Maria vom Schnee, die Kapelle der Heiligen Margarete, die Kapelle des Heiligen Hieronymus De Marinis, die Kapelle der Heiligen Agatha, die Kapelle des Heiligen Gregor, die Kapelle des Heiligen Thomas von Canterbury, die Kapelle der Himmelfahrt, die Kapelle des Heiligen Johannes Evangelist, die Kapelle des Heiligen Dionysius von Frankreich, die Kapelle des Heiligen Silvester, die Kapelle des Heiligen Onuphrius, die Kapelle des Heiligen Michael, die Kapelle des Heiligen Georg, die Kapelle der Heiligen Lucia in der Kapelle des Heiligen Kreuzes, und schließlich die Kapelle des Heiligen Bartholomäus im Uhrturm.
Der Chor befand sich in der Mitte des Hauptschiffs, vor dem Presbyterium, und erhielt 1568 eine Holzverkleidung, die von den Maestri Marco Lo Cascio und Domenico Rasca gefertigt wurde und noch heute vorhanden ist.
Zusammenfassung: Die Renaissancekathedrale zeichnet sich durch den ersten Abschnitt des Holzdachs mit Dachbindern aus, der noch heute vorhanden ist, erstellt auf Wunsch von Bischof Giuliano Cybo zwischen 1511 und 1514; das Grabdenkmal der Familie De Marinis, das noch heute vorhanden ist und 1493 von den Bildhauern Giovannello Gagini und Andrea Mancino geschaffen wurde; den Glockenturm der Familie Montaperto, der noch heute vorhanden ist; den Chor, der 1568 von den Maestri Marco Lo Cascio und Domenico Rasca gefertigt wurde und noch heute vorhanden ist; die Madonna delle Grazie der Gagini-Schule, die noch heute vorhanden ist.
