A finales del siglo XV, la catedral adoptó las primeras nuevas formas renacentistas durante el episcopado de Domenico Xarth. Las formas góticas fueron reemplazadas por formas arquitectónicas renacentistas, como lo demuestra claramente la Capilla De Marinis.
En 1493, la Capilla De Marinis fue creada por los escultores Giovannello Gagini y Andrea Mancino. Este valioso monumento sepulcral renacentista con un arcosolio está precedido por un imponente arco ligado a las líneas arquitectónicas de Matteo Carnilivari. El monumento fue encargado por los herederos de Gaspare De Marinis, quien murió en 1492, ya enterrado en la catedral, y fue realizado por Giovannello Gagini y Andrea Mancino en 1493. Entre 1470 y 1570, se construyó el campanario en el lado suroeste del edificio, encargado por Giovanni Montaperto.
El obispo Giuliano Cybo (1506-1537) se encargó de restaurar la catedral y encargó un nuevo techo de madera a tijera para la nave central. Para afrontar los costos, el obispo pidió al papa Julio II el permiso para recoger limosnas para las obras.
Se crearon doce tijeras con escenas bíblicas, tomadas del Antiguo y Nuevo Testamento. El techo se adhiere a las nuevas formas renacentistas, dentro de un lenguaje expresivo gótico tardío. El complejo programa decorativo une el rico y variado repertorio del mundo medieval con el mundo renacentista. El diseño iconográfico busca sintetizar temas religiosos y laicos, combinando historias de la Biblia, temas heráldicos y temas literarios, presentados en un contexto decorativo de impronta renacentista. Varios artistas de fuerte influencia mediterránea son reconocidos en la ejecución del techo.
En 1540, durante el episcopado de Pietro Tagliavia di Aragona (1537-1544), la iglesia se dividió en tres naves y se completó con muchos altares laterales dedicados.
El altar mayor de la catedral albergaba una espléndida estructura de altar en mármol de pórfido (hoy desmantelada y conservada en la Capilla del Redentor) que representa respectivamente a San Juan Bautista, la Anunciación de María, la Natividad, la Resurrección y la Ascensión, la Asunción de la Virgen, San Juan Evangelista y un paño con el Juicio Final. El altar mayor estaba flanqueado por un lado por la capilla del Cuerpo de Jesús, de nueva construcción en esa época, revestida de madera con su estructura de madera dorada y decorada con representaciones de la Última Cena y la Resurrección de Cristo, cerrada por rejas; del otro lado, la capilla de Nuestra Señora de las Gracias (hoy solo se conserva la estatua de la Virgen; una vez, la estatua de la Virgen estaba acompañada por una tribuna de santos en estuco). A continuación, la capilla (o altar) de Santa Bárbara, la capilla de Santa María de Monserrato (hoy la estatua se conserva en el MUDIA) y San Gil, la capilla de Santa María de la Nieve, la capilla de Santa Margarita, la capilla de San Jerónimo De Marinis, la capilla de Santa Águeda, la capilla de San Gregorio, la capilla de Santo Tomás de Canterbury, la capilla de la Ascensión, la capilla de San Juan Evangelista, la capilla de San Dionisio de Francia, la capilla de San Silvestre, la capilla de San Onofre, la capilla de San Miguel, la capilla de San Jorge, la capilla de Santa Lucía ubicada en la capilla del Santísimo Crucifijo, y finalmente la capilla de San Bartolomé en la torre del reloj.
El Coro se colocó en el centro de la nave principal, frente al presbiterio, y en 1568 recibió una cubierta de madera realizada por los Maestros Marco Lo Cascio y Domenico Rasca, todavía presente hoy.
Resumen: La catedral renacentista se caracteriza por la primera sección del techo de madera a tijera, todavía presente hoy, creada por la voluntad del obispo Giuliano Cybo entre 1511 y 1514; el monumento sepulcral de la familia De Marinis, todavía presente hoy, realizado en 1493 por los escultores Giovannello Gagini y Andrea Mancino; el campanario de la familia Montaperto, todavía presente hoy; el Coro realizado en 1568 por los Maestros Marco Lo Cascio y Domenico Rasca, todavía presente hoy; la Madonna delle Grazie de la escuela de los Gagini, todavía presente hoy.
