À la fin du XVe siècle, la cathédrale adopte les premières nouvelles formes de la Renaissance pendant l’épiscopat de Domenico Xarth. Les formes gothiques sont remplacées par des formes architecturales de la Renaissance, comme en témoigne clairement la Chapelle De Marinis.
En 1493, la Chapelle De Marinis a été créée par les sculpteurs Giovannello Gagini et Andrea Mancino. Ce précieux monument funéraire de la Renaissance avec un arcosolium est précédé d’un imposant arc lié aux lignes architecturales de Matteo Carnilivari. Le monument a été commandé par les héritiers de Gaspare De Marinis, décédé en 1492, déjà enterré dans la cathédrale, et réalisé par Giovannello Gagini et Andrea Mancino en 1493. Entre 1470 et 1570, le clocher a été construit sur le côté sud-ouest du bâtiment, commandé par Giovanni Montaperto.
L’évêque Giuliano Cybo (1506-1537) s’occupa de restaurer la cathédrale et commanda un nouveau plafond en bois à fermes pour la nef centrale. Pour couvrir les coûts, l’évêque demanda au pape Jules II la permission de recueillir des aumônes pour les travaux.
Douze fermes avec des scènes bibliques ont été créées, tirées de l’Ancien et du Nouveau Testament. Le plafond adhère aux nouvelles formes de la Renaissance, dans un langage expressif gothique tardif. Le programme décoratif complexe unit le riche et varié répertoire du monde médiéval au monde de la Renaissance. La disposition iconographique vise à synthétiser les thèmes religieux et laïques, combinant des histoires tirées de la Bible, des sujets héraldiques et des thèmes littéraires, présentés dans un contexte décoratif à empreinte Renaissance. Divers artistes d’influence méditerranéenne sont reconnus dans l’exécution du plafond.
En 1540, pendant l’épiscopat de Pietro Tagliavia di Aragona (1537-1544), l’église était divisée en trois nefs et complétée de nombreux autels latéraux dédiés.
L’autel principal de la cathédrale abritait une splendide structure d’autel en marbre de porphyre (aujourd’hui démantelée et conservée dans la chapelle du Rédempteur) représentant respectivement Saint Jean-Baptiste, l’Annonciation de Marie, la Nativité, la Résurrection et l’Ascension, l’Assomption de la Vierge, Saint Jean l’Évangéliste et un drap avec le Jugement Dernier. L’autel principal était flanqué d’un côté par la chapelle du Corps de Jésus, nouvellement construite à l’époque, recouverte de bois avec sa structure en bois doré et décorée de représentations de la Cène et de la Résurrection du Christ, fermée par des grilles; de l’autre côté, la chapelle de Notre-Dame des Grâces (aujourd’hui seule la statue de la Vierge est conservée; autrefois, la statue de la Vierge était accompagnée d’une tribune de saints en stuc). Ensuite, la chapelle (ou autel) de Sainte Barbara, la chapelle de Sainte Marie de Monserrato (aujourd’hui la statue est conservée au MUDIA) et de Saint Gilles, la chapelle de Sainte Marie de la Neige, la chapelle de Sainte Marguerite, la chapelle de Saint Jérôme De Marinis, la chapelle de Sainte Agathe, la chapelle de Saint Grégoire, la chapelle de Saint Thomas de Canterbury, la chapelle de l’Ascension, la chapelle de Saint Jean l’Évangéliste, la chapelle de Saint Denis de France, la chapelle de Saint Sylvestre, la chapelle de Saint Onuphre, la chapelle de Saint Michel, la chapelle de Saint Georges, la chapelle de Sainte Lucie située dans la chapelle du Saint Crucifix, et enfin la chapelle de Saint Barthélemy dans la tour de l’horloge.
Le Chœur était placé au centre de la nef principale, devant le presbytère, et en 1568, il reçut une couverture en bois réalisée par les Maîtres Marco Lo Cascio et Domenico Rasca, toujours présente aujourd’hui.
Résumé: La cathédrale de la Renaissance est caractérisée par la première section du plafond en bois à fermes, encore présente aujourd’hui, créée par la volonté de l’évêque Giuliano Cybo entre 1511 et 1514; le monument funéraire de la famille De Marinis, encore présent aujourd’hui, réalisé en 1493 par les sculpteurs Giovannello Gagini et Andrea Mancino; le clocher de la famille Montaperto, encore présent aujourd’hui; le Chœur réalisé en 1568 par les Maîtres Marco Lo Cascio et Domenico Rasca, encore présent aujourd’hui; la Madonna delle Grazie de l’école des Gagini, encore présente aujourd’hui.
